A la luz de la preocupación mundial con respecto al reciente brote del SARS-CoV-2, dos descubrimientos recientes señalan un camino hacia medidas nutracéuticas efectivas para potenciar la respuesta del interferón tipo 1[1] frente a los virus ARN.
La activación del receptor 7 tipo toll (TLR7) por el ARN viral atrapado dentro de los endosomas, proporciona un estímulo clave para la inducción del interferón tipo 1. Selemidis y col. han demostrado recientemente que, dentro de los endosomas de los macrófagos alveolares humanos, tales virus evocan la producción de superóxido por parte de los complejos NADPH oxidasa dependientes de la NOX2. Este fenómeno se ha demostrado con una amplia gama de virus ARN, incluidos rinovirus, virus sincitial respiratorio, virus de la parainfluenza humana, virus de la metaneumonía humana, virus Sendai, virus del dengue y VIH. Además, la generación posterior de peróxido de hidrógeno dentro de estos endosomas conduce a una oxidación del Cys98 en el TLR7 que bloquea la capacidad de este receptor para transmitir una señal, con lo que aumenta la producción de interferón tipo 1. En los macrófagos deficientes en la actividad de la NOX2, ya sea genéticamente o debido a la administración de un inhibidor de la NOX2 (como gp91ds-TAT), la producción de interferón tipo 1 fue notablemente mayor en respuesta a la infección por el virus ARN.
Estos hallazgos apuntan a la posibilidad de que los nutracéuticos capaces de inhibir la NOX2, promover la eliminación del peróxido de hidrógeno o ayudar a la restauración de la estructura nativa del Cys98 en el TLR7, puedan aumentar la inducción mediada por el interferón – TLR7 y anticuerpos antivirales.
Se sabe que las bajas concentraciones intracelulares de bilirrubina no conjugada generadas por la activación de la hemooxigenasa-1 (HO-1) inhiben la actividad de la NADPH oxidasa dependiente de la NOX2; esta es probablemente una misión homeostática clave de la HO-1. Además, se ha informado que la biliverdina, el producto HO-1 que se convierte rápidamente en bilirrubina dentro de las células, aumenta la respuesta de interferón tipo 1 al virus ARN de la hepatitis C en las líneas celulares de hepatocitos. Además, se informa que la inducción de HO-1 potencia la respuesta de interferón tipo 1 al virus de la gripe. Se sabe que los nutracéuticos inductores de Fase 2, como el ácido ferúlico, el ácido lipoico o el sulforafano, promueven la inducción de HO-1 y, por lo tanto, pueden tener alguna utilidad para aumentar la respuesta al interferón tipo 1.
Además, se ha demostrado que la ficocianobilina (PCB), grupo cromófor de cianobacterias como la espirulina y muchos tipos de algas verde-azuladas, imita la actividad inhibidora de la NAPDH oxidasa de la bilirrubina no conjugada, probablemente porque se convierte rápidamente dentro de las células en ficocianorrubina, un compuesto muy similar en estructura a la bilirrubina. Este fenómeno probablemente explica muchos de los profundos efectos antioxidantes y antiinflamatorios observados cuando la espirulina, la ficocianina (proteína de la espirulina que incorpora PCB como cromóforo) o la propia PCB se administran en modelos de patología humana en roedores. Por lo tanto, la ingestión de espirulina o de extractos de espirulina enriquecidos en PCB pueden aumentar la respuesta al interferón tipo 1 en el contexto de la infección por virus ARN.
Las consecuencias posteriores de la producción de peróxido de hidrógeno también podrían abordarse mediante nutracéuticos inductores de la Fase 2, ya que inducen la síntesis de varias enzimas antioxidantes como el glutatión. La producción de glutatión también puede promoverse mediante la administración de nacetilcisteína (NAC), que ha demostrado ser protectora en modelos de ratón infectados con el virus de la influenza. En un estudio clínico controlado de 6 meses de duración que incluyó a 262 sujetos, principalmente de edad avanzada, los que recibieron 600 mg de NAC dos veces al día, en comparación con los que recibieron placebo, experimentaron significativamente menos episodios similares a la gripe y días de confinamiento en cama. Solo el 25% de los sujetos infectados por el virus en el grupo de la NAC desarrollaron síntomas, en comparación con el 79% de los de placebo. (los autores encuentran muy lamentable que no se haya hecho ningún esfuerzo para replicar este estudio, realizado hace más de 20 años). La utilidad particular de la NAC en los ancianos podría reflejar el hecho de que los niveles de cisteína en plasma y los niveles de glutatión celular tienden a disminuir con la edad.
Dado que el selenio es un cofactor esencial para ciertas peroxidasas, y la deficiencia de selenio ha sido endémica en ciertas regiones de China y otras partes del mundo, asegurar la ingesta de selenio también podría ser adecuada en este contexto. No es sorprendente que la gripe sea más patógena en ratones con deficiencia de selenio, y su deficiencia también aumenta la velocidad a la que los virus pueden mutar, promoviendo la evolución de cepas que son más patógenas y capaces de evadir la vigilancia inmune.
Los antioxidantes también pueden proteger al disminuir la inflamación pulmonar excesiva
Es importante destacar que el impacto antiinflamatorio de tales nutracéuticos antioxidantes también podría calmar la reacción inflamatoria excesiva dentro del parénquima pulmonar provocado por infecciones virales, cuya letalidad está mediada por un síndrome de dificultad respiratoria aguda. Estos nutracéuticos podrían disminuir la propagación viral como amortiguar la señalización proinflamatoria.
La administración de glucosamina puede regular la activación de la MAVS
Otro mediador clave de la respuesta al interferón tipo 1 es la proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS), que se oligomeriza en respuesta a la activación de los detectores de virus ARN citosólico, y posteriormente participa en la activación del factor regulador de interferón IRF3. Duan y col. han demostrado recientemente que la infección por el virus ARN promueve la O-GlcNacilación (O-GlcNacAc) de la MAVS en múltiples sitios, y que esto hace que la MAVS sea susceptible a la ubiquitinación ligada a K63 que le permite activar el IRF3. Alimentar a los ratones con una dieta enriquecida con glucosamina (2.5% en peso) mejora notablemente la supervivencia de los infectados con el virus de la influenza. Este nuevo hallazgo apunta a la posibilidad de que la suplementación con altas dosis de glucosamina puede ayudar a prevenir y controlar las infecciones por el virus ARN. Mientras que la vía de biosíntesis de hexosamina es capaz de generar UDP-N-acetilglucosamina en ausencia de glucosamina exógena, la administración de glucosamina puede mejorar aún más el conjunto intracelular de este compuesto, aumentando así la extensión de la O-GlcNacilación provocada por una infección viral. La dosis dietética empleada en este estudio es bastante alta en el contexto de la experiencia clínica previa: el 2.5% de una dieta humana que proporcione 400 g de peso seco al día correspondería a 10 g de glucosamina, pero una ingesta de 3 g al día sería práctica y está dentro del rango de experiencia clínica previa. Es posible que se requieran altas ingestas para obtener un beneficio clínico significativo, ya que este compuesto se absorbe de manera bastante ineficiente después de la administración oral.
| Ácido ferúlico | 500-1.000 mg |
| Ácido lipoico | 1.200-1.800 mg (en lugar de ácido ferúlico) |
| Espirulina | 15 g (o 100 mg de PCB) |
| N-acetilcisteína | 1.200–1.800 mg |
| Selenio | 50-100 mcg |
| Glucosamina | 3.000 mg o más |
| Zinc | 30-50 mg |
| Betaglucanos | 250-500 mg |
| Saúco | 600–1.500 mg |
Tabla 1.- Sugerencias de dosis diarias provisionales para nutracéuticos que podrían ayudar a controlar los virus ARN, incluidos la influenza y el coronavirus
Hacia una práctica estrategia nutracéutica para hacer frente a las infecciones por el virus ARN
En vista de lo anterior, la administración de espirulina (o un extracto de espirulina enriquecido en PCB), un inductor de Fase 2 (como ácido ferúlico, ácido lipoico o sulforafano), N-acetilcisteína, selenio y altas dosis de glucosamina, es de esperar que ayuden a prevenir y controlar las infecciones por el virus ARN al amplificar las funciones de señalización del TLR7 y la MAVS al evocar la producción de interferón tipo 1. También se podría incluir betaglucano de levadura de cerveza, que puede amplificar la activación de las células dendríticas a través de los receptores dectina-1 y CR3; este agente ha documentado clínicamente los efectos inmunoestimulantes y se ha demostrado que protege a los ratones expuestos al virus de la gripe (las preparaciones de ciertos hongos y algas marinas tienen una actividad comparable). Un óptimo estado de zinc, particularmente en los ancianos, también parece ser prudente, ya que apoya la función efectiva de varias células inmunitarias. Ciertas preparaciones a base de plantas han demostrado potencial para controlar o mitigar los síntomas de infecciones como la influenza y otros virus ARN. Los extractos de saúco, en particular, tienen una evaluación clínica considerable y se ha encontrado que son beneficiosos en la gripe y el resfriado común. Dado que la baya del saúco es una fuente muy rica de antocianinas, es posible que su impacto en los virus pueda estar mediado, al menos en parte, por el ácido ferúlico, un metabolito que aparece en el plasma después de la ingestión de antocianinas. La Tabla 1 ofrece algunas sugerencias preliminares de los nutracéuticos discutidos anteriormente en los que se puede esperar una acción frente a los virus. La continua investigación nos puede reportar preparaciones prometedoras con fitoquímicos específicos que puedan influir en la patogenicidad de los virus ARN.
McCarty MF, DiNicolantonio JJ. Nutraceuticals have potential for boosting the type 1 interferon response to RNA viruses including influenza and coronavirus [published online ahead of print, 2020 Feb 12]. Prog Cardiovasc Dis. 2020; S0033-0620(20)30037-2.
[1] Los interferones son citoquinas que se producen para interferir en la replicación del virus y frenan la infección y/o diseminación en las células sanas vecinas. Los interferones se sintetizan en las fases iniciales de la infección, incluso antes de que se activen otras respuestas inmunes. Los dos interferones tipo I mejor caracterizados son IFN-α e IFN-β (Fuente: www.inmunologia.eu)